All the truth about translation services. Work with experts only!

Оригінал статті: http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/digestion/stomach/gibarrier.html

Шлунково-кишковий бар’єр

Слизиста оболонка шлунково-кишкового тракту формує бар’єр між тілом та люменальним середовищем, яке не тільки має поживні речовини, але і насичене потенційно ворожими мікроорганізмами та токсинами. Завдання полягає в тому, щоб забезпечити ефективний транспорт поживних речовин по епітелію, при цьому жорстко виключаючи потрапляння шкідливих молекул та організмів у тварину. Виключні властивості слизової шлунка та кишкового тракту називають "шлунково-кишковим бар'єром".

Зрозуміло, що ряд первинних шлунково-кишкових захворювань призводить до порушення слизового бар'єру, що призводить до системних захворювань. Також зрозуміло, що більшість системних хвороботворних процесів призводять до пошкодження шлунково-кишкового бар'єру, тим самим додаючи вразливості до вже порушеної системи. Розуміння природи бар'єру може допомогти передбачити подібні події та допомогти у профілактичній чи активній терапії.

Шлунково-кишковий бар'єр часто обговорюють як такий, що має два компоненти:

  • Внутрішній бар’єр складається з епітеліальних клітин, що покривають травну трубку та тісних з’єднань, які їх зв’язують між собою.

  • Зовнішній бар’єр складається з виділень та інших впливів, які фізично не входять до складу епітелію, але які впливають на епітеліальні клітини та підтримують їх бар'єрну функцію.

Внутрішній шлунково-кишковий бар’єр

Травний канал вкритий листами епітеліальних клітин, що утворюють визначальну структуру слизової. За рідкісним винятком, епітеліальні клітини шлунка та кишкового траку з’єднані між собою по колу міцними з'єднаннями, які ущільнюють міжклітинний простір та тим самим встановлюють основний шлунково-кишковий бар’єр. Підтримка неушкодженого епітелію усієї травної трубки є критично важливою для цілісності бар'єру. Як правило, токсини та мікроорганізми, здатні пошкоджувати єдиний шар клітин епітелію та мають безперешкодний доступ до системного кровообігу.

Як можна було очікувати, існує різноманітність між різними типами епітеліальних клітин в специфічних бар’єрних функціях. Наприклад, апікальні плазматичні мембрани шлункових парієтальних та головних клітин мають нетипово низьку проникність для протонів, що сприяє запобіганню пошкодження внаслідок зворотної дифузії кислоти в клітини. Клітини епітелію малого кишкового тракту не вистачає цієї спеціалізованої здатності, і тому вони набагато більш чутливі до пошкодження, спричиненого кислотою.

Щільні з’єднання, що оточують шлунково-кишкові епітеліальні клітини, є критичним компонентом внутрішнього бар'єру. Ці структури раніше розглядалися як пасивні структури, схожі на зварні шви, але останні дослідження показують, що вони набагато динамічні, ніж вважалося раніше, і їх проникність може регулюватися низкою факторів, що впливають на епітеліальні клітини.

Шлунково-кишковий епітелій заповнений різноманітними функціонально-зрілими клітинами, отриманими від проліферації стовбурових клітин. Більшість зрілих епітеліальних клітин, включаючи слизові клітини шлунка та абсорбційні клітини тонкої кишки, демонструють швидкі темпи обороту і гинуть лише через кілька днів після їх утворення. Таким чином, підтримка цілісності епітелію вимагає точного балансу між проліферацією клітин та загибеллю клітин.

Стовбурові клітини, які підтримують постійне поповнення шлунково-кишкового епітелію, знаходяться всередині шлункових ямок та в криптах тонкої та товстої кишки. Особливо добре вивчена динаміка епітеліальних клітин тонкої кишки. Ці стовбурові клітини постійно розмножуються, постачаючи клітини, які потім диференціюються в абсорбційні ентероцити, келихоподібні клітини, ентероендокринні клітини та клітини Панета. За винятком клітин Панета, які залишаються в криптах, інші клітини диференціюються в зрілі форми, коли вони мігрують з крипт, заміщаючи клітини, видавлені з кінчиків ворсинок. Ця міграція займає приблизно від 3 до 6 днів.

Зовнішній шлунково-кишковий бар'єр

Слиз та бікарбонат

Весь шлунково-кишковий епітелій покритий слизом, який синтезується клітинами, що входять до складу епітелію. Слиз відіграє важливу роль у пом'якшенні зсувних напруг на епітелій та сприяє бар'єрній функції декількома способами. Велика кількість вуглеводів на молекулах слизистих зв’язується з бактеріями, що сприяє запобіганню колонізації епітелію викликаючи агрегацію та прискорює кліренс. Дифузія гідрофільних молекул значно нижча в слизистій, ніж у водному розчині, який, як вважається, сповільнює дифузію різних епітеліальних хімічних речовин, зокрема шлункової кислоти, до поверхні епітелію.

Крім покриття слизовим шаром, епітеліальні клітини шлунка та дванадцятипалої кишки виділяють іон бікарбонату на апікальних поверхнях. Це служить для підтримки нейтрального pH вздовж епітеліальної плазматичної мембрани, навіть незважаючи на те, що в просвіті є висококислотні умови.

Гормони та цитокіни

Як відомо, на нормальну проліферацію епітеліальних клітин шлунка та кишкового тракту, а також на проліферацію у відповідь на таку травму, як виразка, впливає велика кількість ендокринних та паракринних факторів. Відомо, що деякі з ентеральних гормонів підвищують рівень проліферації. Різні форми пошкодження епітелію можуть призводити до посилення або сповільнення швидкості проліферації клітин. Наприклад, було продемонстровано, що за резекцією частини тонкої кишки собаки слідує гіперплазія епітеліальних клітин та збільшена довжина ворсин тварин, яких годували перорально. Тварини, яких годували парентерально, не продемонстрували однакової компенсаторної гіперплазії, що свідчить про те, що серед інших факторів місцеві поживні речовини відіграють важливу роль у динаміці клітин.

Простагландини, зокрема простагландин Е2 та простациклін, давно, як відомо, надають "цитопротекторну" дію на шлунково-кишковий епітелій. Поширеним клінічним корелятом у багатьох ссавців є те, що використання аспірину та інших нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), які інгібують синтез простагландинів, зазвичай асоціюється з ерозією та виразкою шлунка. Собаки особливо чутливі до цього побічного ефекту. Простагландини синтезуються в слизовій оболонці з арахідонової кислоти шляхом дії циклооксигеназу. Їх цитопротекторний ефект є результатом комплексної здатності стимулювати слизову оболонку слизової та бікарбонату, посилювати кровообіг слизової оболонки і, особливо, в шлунку, обмежувати зворотну дифузію кислоти в епітелій. Докладаються значні зусилля для розробки НПЗЗ, які не здатні інгібувати синтез простагландинів слизової оболонки.

Двом пептидам, яким приділили увагу за їх потенційну роль у підтримці бар'єру є епідермальний фактор росту (EGF) та трансформуючий фактор росту-альфа (TGF-альфа). EGF виділяється із слини та з дванадцятипалої залози, тоді як TGF-альфа виробляється клітинами епітелію шлунка. Обидва пептиди зв'язуються із загальним рецептором і стимулюють проліферацію епітеліальних клітин. У шлунку вони також посилюють виділення слизу і гальмують вироблення кислоти. В інших експериментальних моделях було показано, що інші цитокіни, такі як фактор росту фібробластів та фактор росту гепатоцитів, сприяють загоєнню виразки шлунково-кишкового тракту.

Білки трилисника - це сімейство дрібних пептидів, які виділяються рясно келихоподібними клітинами слизової шлунка та кишкового тракту та покривають апікальну поверхню епітеліальних клітин. Їх не схожа на інші молекулярна структура, здається, робить їх стійкими до протеолітичного руйнування. Ряд досліджень продемонстрували, що пептиди трилисника відіграють важливу роль у цілісності слизової, відновлення уражень та обмеженні проліферації епітеліальних клітин. Було показано, що вони захищають епітелій від широкого спектру токсичних хімікатів та ліків. Білки тканини також є центральним гравцем у фазі відновлення пошкоджень епітелію, де епітеліальні клітини розтікаються та мігрують з краю рани, щоб покрити пошкоджені ділянки. Миші з цілеспрямованими делеціями в генах трилисника демонстрували перебільшену реакцію на легку хімічну травму та затримку загоєння слизової оболонки.

Ще одна молекула, яка відіграє вирішальну роль у цілісності слизової оболонки та бар'єрній функції, - це оксид азоту (NO). Парадоксально, але NO також сприяє травмуванню слизової при ряді захворювань травлення. Ця молекула синтезується з аргініну завдяки дії однієї з трьох ізоформ синтезу оксиду азоту (NOS). Значна частина досліджень у цій галузі була зосереджена на розумінні ефектів застосування донорів NO, таких як гліцерилтринітрат або інгібітори NOS. У кількох моделях донори NO суттєво зменшували ступінь ураження слизової оболонки, спричинені токсичними хімічними речовинами (наприклад, етанолом) або пов'язані з ішемією та реперфузією. Аналогічно, загоєння виразки шлунка у щурів було прискорено шляхом застосування донорів NO. Іншим інтригуючим спостереженням є те, що одночасне застосування донорів NO та НПЗЗ призводить до протизапальних властивостей, порівнянних лише з НПЗП, але з меншим ураженням слизової шлунково-кишкового тракту. Інгібітори NOS використовуються для лікування ситуацій, коли NO є надлишковим та сприяє травмуванню слизової оболонки.

Антибіотичні пептиди та антитіла

Важливою частиною бар'єрної функції є запобігання транзиту бактерій з просвіту через епітелій. Клітини Панета - це епітеліальні гранулоцити, розташовані в криптах тонкого кишкового тракту багатьох ссавців. Вони синтезують та виділяють декілька антимікробних пептидів, головні з яких ізоформи альфа-дефенсинів, відомі також як криптдини ("крипт дефенсин"). Ці пептиди мають протимікробну активність проти ряду потенційних патогенів, включаючи кілька родів бактерій, деякі дріжджі та трофозоїти лямблії. Їх механізм дії, ймовірно, схожий на нейтрофільні альфа-дефенсини, які проникають в мембрани клітин-мішеней.

Крім неспецифічних антимікробних молекул, бар'єрну функцію підтримує шлунково-кишкова імунна система. Однією з аспектів цієї оборонної системи є те, що значна частина епітелію купається секреторним імуноглобуліном А. Цей клас антитіл виробляється із субепітеліальних клітин плазми та трансцитозується через епітелій у просвіт. Внутрішній IgA забезпечує антигенний бар'єр, зв'язуючи бактерії та інші антигени. Ця бар'єрна функція є специфічною для конкретних антигенів і вимагає попереднього впливу для розвитку реакції.

Порушення функції бар'єру

Незважаючи на його міцний та багатогранний характер, шлунково-кишковий бар'єр може бути порушений. Локальні інфекції викликані бактеріями та вірусами, потрапляння токсинів або фізичних образів, а також різноманітні системні захворювання призводять до його порушення. Такі проблеми можуть бути легкими та легко нівельовані, або масивними та смертельними.

На мікрофотографах нижче зображено сильне порушення бар'єру. Ліворуч - слизова оболонка нормальної собачої тонкої кишки, з великими ворсинками, вкритими неушкодженим епітелієм, простягнутими в просвіт. На зображенні праворуч (таке ж збільшення) показано слизову тонкої кишки у собаки, яка померла від сальмонельозного ентериту - відзначте повністю затьмарений епітелій та знищення ворсинок.

Ішемія та реперфузійна травма

Пошкодження шлунково-кишкового бар'єру внаслідок ішемії та реперфузійної травми є звичайним та серйозним станом. Ішемія виникає, коли приплив крові недостатній для доставки кількості кисню та поживних речовин, необхідних для підтримки цілісності клітин. Пошкодження реперфузії відбувається, коли відновлюється приплив крові до ішемічної тканини.

Шлунково-кишкова ішемія є наслідком двох основних типів порушень, обидва з яких можуть поставити під загрозу епітеліальний бар'єр:

  • Неоклюзивна ішемія є наслідком системних станів, таких як серцево-судинний шок, сепсис або серцева недостатність.

  • Окклюзивна ішемія відноситься до станів, що безпосередньо порушують шлунково-кишковий кровообіг, таких як задуха або тромбоемболія.

Вважається, що реперфузійна травма стінки шлунково-кишкового тракту, особливо слизової, спричинена насамперед породженням речовин реактивного кисню, включаючи супероксид, перекис водню та гідроксильні радикали. Ці окислювачі утворюються всередині слизової оболонки, а також у численних місцевих лейкоцитах, активованих під час ішемії.

Вільні радикали, одержувані киснем, що утворюються під час реперфузії, ініціюють низку подій, що спричиняють пошкодження слизової оболонки та порушення бар'єру. Вони безпосередньо пошкоджують клітинні мембрани, утворюючи пероксиди ліпідів, що також призводить до вироблення ряду запалень, одержуваних із фосфоліпідів (наприклад, фактор, що активує тромбоцити та лейкотрієни). Ці прозапальні засоби функціонують як хемоатрактанти нейтрофілів, які мігрують у слизову оболонку, вивільняють власні реактивні метаболіти кисню та завдають подальшого пошкодження внутрішнього епітеліального бар'єру. Таким чином, спочатку незначний ефект від ішемії посилюється в дуже значне пошкодження бар'єрної функції. Крім того, медіатори запалення, що утворюються в шлунково-кишковому тракті, можуть завдати шкоди віддаленим тканинам, що призводить до системних захворювань.

Спостережувані ефекти ішемічно-реперфузійної травми коливаються від підвищеної судинної проникності та наслідку субепітеліального набряку до масивної втрати епітеліальних клітин та ворсинок. Навіть відносно легке пошкодження епітелію порушує бар'єрну функцію і може призвести до переміщення бактерій та токсинів з просвіту в системний кровообіг. У процесі розробки та тестування проводяться ряд методів лікування для запобігання пошкодження цього каскаду, включаючи застосування антиоксидантів, таких як супероксиддисмутаза, та використання таких препаратів, як антагоністи фактора, що активують тромбоцити, для блокування дії медіаторів запалення.

Нейтрофіли та травми слизової

Різноманітні напади на слизову кишечника, включаючи інфекційні процеси, ішемію та пошкоджуючі хімічні речовини, сприяють інфільтрації нейтрофілів. Ця загальна кінцева точка призводить до того, що багато видів травм призводять до місцевого виробництва нейтрофільних хіміоатрактантів, таких як лейкотрієни, інтерлейкіни та активовані компоненти комплементу. У відповідь на хіміоатрактанти нейтрофіли мігрують з капілярів, інфільтрують субепітеліальну слизову оболонку і часто переходять через шлунковий або кишковий епітелій. Перетинаючи епітелій, нейтрофіли повинні розривати сполучні комплекси між епітеліальними клітинами. Це "пронизування" через тісні стики обов'язково викликає тимчасове підвищення проникності. Коли напад незначний, стики швидко закриваються, але трансміграція великої кількості нейтрофілів призводить до значної шкоди бар'єрної функції.

http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/digestion/stomach/impale.gif

Ефекти стресу

Стрес виникає в безлічі форм та є невід'ємною частиною всіх захворювань і травм. Відповідь на стрес передбачає модуляцію буквально десятків гормонів та цитокінів, а також значний вплив на нейротрансмісію. Однак головним впливом стресу на шлунково-кишковий тракт є зменшення кровотоку слизової оболонки і тим самим погіршення цілісності слизового бар'єру. Крім усього іншого, зменшений приплив слизової крові пригнічує вироблення слизу та обмежує здатність видаляти назад дифузні протони. Як наслідок, значний стрес майже завжди пов'язаний з ерозією слизової, особливо в шлунку. Більшість цих уражень субклінічні, але шлунково-кишкові крововиливи та сепсис не є рідкісними наслідками.

Діабет та ожиріння є добре відомими факторами ризику дисфункції GI бар'єру, і тривала гіперглікемія, пов'язана з цими розладами, може бути основним механізмом такого порушення.

Відновлення та оздоровлення після травми

Найважливішим першим завданням після порушення шлунково-кишкового епітелію є покриття пошкодженої ділянки та відновлення внутрішнього бар'єру. Це швидке відновлення епітелію здійснюється процесом, який називається реституцією - клітини епітелію, прилеглі до дефекту, сплющуються та мігрують над оголеною мембраною. У тонкому кишечнику цей процес сприяє швидкому скороченню та вкороченню уражених ворсинок, що зменшує площу мембрани, яку необхідно покрити.

Реституція забезпечує швидкий механізм покриття дефекту в бар’єрі і не передбачає проліферації епітеліальних клітин. Це призводить до зони, яка, хоча і захищена, не є фізіологічно функціональною. Зцілення вимагає, щоб епітеліальні клітини на межі дефекту поширювалися, диференціювалися та мігрували в пошкоджену ділянку для відновлення нормальної клітинної архітектури та функції.

http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/digestion/stomach/restitution.gif

Відомо, що реституцію стимулюють ряд переважно паракринових регуляторів. Місцеві простагландини та білки трилістної тканини явно беруть участь у цьому процесі, а придушення їх виробництва значно затримує реституцію. Інша група молекул, що беруть участь у реституції, - поліаміни, як спермін, спермідин та путресцин. Ці молекули присутні у багатьох дієтах, а також синтезуються слизовою оболонкою шлунково-кишкового тракту. В експериментальних моделях показано ентеральне введення поліамінів для прискорення реституції та загоєння уражень слизової оболонки.

Список літератури та відгуки

  • Allaire JM, Crowley SM, Law HT та ін. Епітелій кишечника: центральний координатор імунітету слизової оболонки. Тенденції Immunol 2018, DOI: https://doi.org/10.1016/j.it.2018.04.002

  • Blikslager AT, Roberts MC: Механізми відновлення слизової кишечника. J Am Vet Med Assoc 211: 1437-1441, 1997.

  • Dieckgraefe BK, Stenson WF, Alpers DH: Епітеліальна відповідь шлунково-кишкового тракту на травму. Curr Opin Gastroenterol 12: 109-114, 1996.

  • Engle E, Guth PH, Nishizaki Y, Kaunitz JD: Бар'єрна функція гелю слизової шлунка. Am J Physiol 269: G994-999, 1995.

  • Filep J, Herman F, Braquet P, Mozes T: Підвищений рівень фактора, що активує тромбоцити в крові, після ішемії кишечника у собаки. Biochem Biophys Res Commun 158: 353-355, 1989.

  • Gayle JM, Blikslager AT, Jones SL: Роль нейтрофілів при ураженні слизової кишечника. J Am Vet Med Assoc 217: 498-500, 2000.

  • Kubes P, Hunter J, Granger ND: Ішемія / реперфузія, спричинена дисфункцією котячого кишечника: важливість набору гранулоцитів. Гастроентерологія 103: 807-812, 1992.

  • Lichtenberger LM: Гідрофобні бар'єрні властивості слизової шлунково-кишкового тракту. Ann Review Physio 57: 565-583, 1995.

  • Mashimo H, Wu D, Podolsky DK, Fishman M: Порушення захисту кишкової слизової оболонки у мишей, у яких відсутній кишковий фактор. Наука 274: 262-264, 1996.

  • Murphy MS: Фактори росту та шлунково-кишковий тракт. Харчування 14: 771-774, 1998.

  • Muscara MN, Wallace JL: Оксид азоту V. Терапевтичний потенціал донорів та інгібіторів оксиду азоту. Am J Physiol 276: G1313-1316, 1999.

  • Thaiss CA, Levy M, Grosheva I та ін. Гіперглікемія спричиняє дисфункцію кишкового бар'єру та ризик кишкової інфекції. Наука 359: 1376-82, 2018.

  • Thompson JS: кишкова реакція на критичні захворювання. Am J Гастроентерологія 90: 190-200, 1995.

  • Wallace JL, Miller MJ: Оксид азоту в захисті слизової оболонки: трохи йде довгий шлях. Гастроентерологія 119: 515-520, 2000.

 

Оновлено травень 2018 року. Надішліть коментарі на Richard.Bowen@colostate.edu