Арыгінал даступны на сайце tulane.edu

Механізмы дзеяння і ўстойлівасць да лекаў

(Засяродзьцеся на антымалярыях прэпаратах)

 

Хіміётэрапія з'яўляецца асноўным сродкам лячэння найпростых інфекцый. Паспяховая хіміятэрапія ў значнай ступені залежыць ад здольнасці выкарыстоўваць метабалічныя адрозненні паміж узбуджальнікам і гаспадаром. Праблемай хіміятэрапіі з'яўляецца здольнасць ўзбуджальніка мутаваць і набываць лекавую ўстойлівасць. Канкрэтныя прыклады механізмаў дзеяння і рэзістэнтнасці лекаў разглядаюцца ніжэй.

 

• Дзеянне лекаў

• Хлорохин і харчовая вакуоля

• Антифолаты

• Лекі з удзелам акісляльна-аднаўленчых механізмаў

• Ўстойлівасць да лекаў

• Хлорахін

• іншыя спасылкі

 

Дзеянне лекаў

 

Лекі дзейнічаюць шляхам спецыфічнага ўмяшання ў клеткавыя або біяхімічныя працэсы, часта званыя «мішэнямі». Класічным прыкладам мішэні для лекавага сродку з'яўляецца фермент, які інгібіруе лекавым сродкам. Эфектыўныя лекі будуць праяўляць селектыўную таксічнасць для патогена ў параўнанні з гаспадаром. Многія фактары спрыяюць гэтай селектыўнай таксічнасці (устаўка), і гэтыя фактары не з'яўляюцца ўзаемавыключальнымі. Рацыянальная распрацоўка лекаў накіравана на выкарыстанне гэтых розных фактараў для распрацоўкі лекаў, якія вельмі таксічныя для патогена і ў той жа час праяўляюць мінімальную таксічнасць для гаспадара.

 

Селектыўная таксічнасць

унікальная мэта ў паразіце дыскрымінацыя паміж гаспадаром-мішэнню і паразіта мэта больш важная для паразіта, чым гаспадара большае назапашванне лекаў паразітам актывацыя прэпарата паразітам

 

Хлорахін і харчовая вакуоля

 

Харчовая вакуоля ўяўляе сабой лизасам - падобна арганэлле, у якой адбываецца расшчапленне гемаглабіну і детоксікація гема (гл. больш падрабязнае абмеркаванне харчовай вакуолі). Хлорахін канцэнтруецца да некалькі тысяч разоў у харчовай вакуолі паразіта. Магчымымі механізмамі гэтага селектыўнага накаплення хлорахіна у харчовай вакуолі з'яўляюцца: 1) пратанираванне і іонны захоп хлорахіна з-за нізкага pH харчовай вакуолі; 2) актыўны паглынанне хлорахіна пераносчыкам (i) паразітаў; і / або 3) звязванне хлорахіна са спецыфічным рэцэптарам у харчовай вакуолі.

 

 

Хлорахін (CQ) назапашваецца ў харчовай вакуолі паразіта. Гэта назапашванне можа ўключаць захоп іёнаў пасля пратаниравання, спецыфічнага транспарту і / або звязвання з рэцэптарам (напрыклад, гемом). Асноўнае дзеянне хлорахіна заключаецца ў падаўленні адукацыі гемозоина (Гц) з гема, які вылучаецца пры пераварванні гемаглабіну (Hb). Свабодны гем затым лизирует мембраны і прыводзіць да смерці паразіта. Ўстойлівасць да хлорахіну абумоўлена змяншэннем назапашвання хлорахіна у харчовай вакуолі. Два розных транспортера (CRT і MDR1) ўцягнутыя ў ўстойлівасць. Функцыі гэтых пераносчыкаў і іх дакладная ролю ў ўстойлівасці да хлорахіну не вядомыя.

 

Дакладны ўклад гэтых трох постулируемых механізмаў смутны, але агульнапрынята, што хлорахін аказвае таксічнае ўздзеянне, перашкаджаючы ператварэнню вольнага гема ў гемазаін. Вялікая колькасць гема вылучаецца ў выніку пераварвання гемаглабіну ў вакуолі ежы. Свабодны гем можа лизираваць мембраны, прыводзіць да адукацыі рэякціяздольных прамежкавых звёнаў кіслароду і інгібіраваць многія іншыя працэсы, і таму ён даволі таксічны. Гем детаксіфіцыруецца ў вакуолі ежы з дапамогай працэсу біякрысталізацыі, пры якім гем падзяляецца на буйныя нерастваральныя крышталі, званыя гемазаінам або малярыйным пігментам. [Глядзі. Больш падрабязнае апісанне гемозоина.] Дакладны механізм, з дапамогай якога хлорахін інгібіруе адукацыю гемозаіна, невядома, але хлорахін можа звязваць гем, і гэта звязванне можа перашкаджаць ўключэнню гема ў крышталь гемасіна. Такім чынам, знішчэнне паразітаў з'яўляецца вынікам назапашвання метабалічных адходаў (т.ч. гем), звязаных з засваеннем гемаглабіну.

 

Іншыя хиналіназмяшчаюшчыя супрацьмалярыйнай срадзе, такія як мефлахін і хінін, таксама ўплываюць на харчовую вакуолю. Аднак незразумела, звязваюць гэтыя прэпараты гем або ўплываюць яны на адукацыю гемазаіна. Акрамя таго, гэтыя прэпараты з'яўляюцца больш слабымі падставамі, чым хларахін, і могуць не валодаць такой жа ступенню захопу іёнаў у вакуолі ежы.

 

Харчовая вакуоля забяспечвае мноства патэнцыйных мішэняў для лекаў. У дадатак да інгібіравання адукацыі гемазаіна, абмеркаванне вышэй, у якасці патэнцыйных супрацьмалярыйных прэпаратаў таксама даследуюцца спецыфічныя інгібітары пратэяз, якія ўдзельнічаюць у расшчапленні гемаглабіну. [Глядзі. Больш падрабязнае абмеркаванне харчовых пратэяз вакуоляў.] Спецыялізаваныя функцыі пераварвання гемаглабіну і адукацыі гемазаіна з'яўляюцца ўнікальнымі для паразіта і не выяўляюцца ў арганізме гаспадара. Акрамя таго, абедзве функцыі - выпрацоўка амінакіслот з гемаглабіну і дэтаксікацыя гема - вельмі важныя для паразіта.

 

Антыфалаты

 

Метабалізм фалата з'яўляецца мэтай некалькіх супрацьмалярыйнай прэпаратаў, а таксама лекаў, якія выкарыстоўваюцца супраць іншых патагенных мікраарганізмаў. Адноўленыя фалаты служаць фактарамі ў шматлікіх рэакцыях пераносу аднаго вугляроду, якія ўдзельнічаюць у біясінтэзе амінакіслот і нуклеатыдаў (падрабязней пра вітаміны і ко-фактары). З-за высокай хуткасці рэплікацыі малярыйны паразіт мае высокую патрэбнасць у нуклеатыдах ў якасці папярэднікаў для сінтэзу ДНК (гл. больш пра нуклеатыды і нуклеінавыя кіслоты) і, такім чынам, асабліва адчувальны да антыфолатаў. Двума асноўнымі мішэнямі антыфылатнаго метабалізму з'яўляюцца біясінтэз фылат і дыгідрыфылатрэдуктазы (DHFR) de novo.

 

Малярыйны паразіт сінтэзуе фалат de novo, тады як чалавек-гаспадар павінен атрымліваць папярэдне сфармаваныя фылат і не можа сінтэзаваць фылат. Няздольнасць паразіта утылізаваць экзагенныя фылаты робіць біясінтэз фылат добрай мішэнню для лекаў. Фылат сінтэзуецца з 3 асноўных будаўнічых блокаў, ГТФ, п-амінабензаванай кіслаты (pABA) і глутамата, у шляху з удзелам 5 ферментаў. Адзін з гэтых ферментаў, дыгідраптэрат-сінтаза (DHPS), інгібіруецца прэпаратамі на аснове сульфату. Сульфадаксін і дапсон з'яўляюцца двума распаўсюджанымі супрацьмалярыйнымі прэпаратамі, якія накіраваны на DHPS. Прэпараты сульфа з'яўляюцца структурнымі аналагамі pABA і ператвараюцца ў неметабалізіруемыя аддукты з дапамогай DHPS. Гэта прыводзіць да знясілення пула фолата і, такім чынам, памяншае колькасць тімідылата, даступнага для сінтэзу ДНК.

 

Спрошчаная схема метабалізму фалат. Малярыйны паразіт сінтэзуе фалат de novo, але не можа выкарыстоўваць папярэдне адукаваныя фалаты. Фалаты ўдзельнічаюць у якасці ко-фактараў у многіх біясінтэтычных працэсах. Асабліва трэба адзначыць сінтэз тіммдылата (dTMP), які неабходны для сінтэзу ДНК. Дзве асноўныя мішэні супрацьмалярыйных прэпаратаў, якія накіраваны на метабалізм фалата, пазначаныя ў штучнай ўпакоўцы стрэлкамі.

 

DHFR з'яўляецца паўсюдна распаўсюджаным ферментам, які ўдзельнічае ў рэцыркуляцыі фалат шляхам аднаўлення дыгідрафалата да тетрагідрафалата. Затым тетрагідрафалат акісляецца назад да дыгідрафалата, так як ён удзельнічае ў биясінтэтычных рэякцыях (напрыклад, тымеділатсінтаза). Інгібіравання DHFR прадухіліць адукацыю тіміділата і прыведзе да прыпынку сінтэзу ДНК і наступнай гібелі паразіта. Піраметамін і прагуаніл з'яўляюцца двума найбольш распаўсюджанымі інгібітарамі DHFR, што выкарыстоўваецца ў якасці супрацьмалярыйных прэпаратаў. Гэтыя прэпараты інгібіруць DHFR ад паразіта ў большай ступені, чым фірмент-гаспадар, і, такім чынам, праяўляюць Селектыўную таксічнасць ў адносінах да паразіту.

 

Часцей за ўсё інгібітары DHPS і DHFR выкарыстоўваюцца ў камбінацыі (табліца) для сінэргетычнага эфекту і для запаволення развіцця лекавай устойлівасці. Канкрэтныя кропкавыя мутацыі ў гэтых ферментах прыводзяць да зніжэння аффинасці да лекаў. Ўстойлівасць мае тэндэнцыю да хуткага развіцця ў прысутнасці лекавага ціску ў сітуацыях, калі адзінкавая мутацыі могць прывесці да лекавай устойлівасці. Выкарыстанне лекавых камбінацый замарудзіць развіццё рэзістэнтнасці, паколькі для развіцця рэзістэнтнасці да абодвух лекаў павінны адбыцца дзве незалежныя мутацыі. Фансідар, камбінацыя сульфадаксіна і пірамітаміна, шырока выкарыстоўваецца для лячэння няўскладненай малярыі falciparum. Тріметапрым, падобны на пірамітамін, звычайна выкарыстоўваецца ў спалучэнні з іншымі сульфаніламіднымі прэпаратамі для лячэння кандцый (Toxoplasma, Cyclospora і Isospora) і Pneumocystis.

 

Антыфалатныя камбінацыі
Лекі	Патагены
піраметамін + сульфадаксін (Або дапсон)	Plasmodium
трыметапрым (або піраметамин) + Сульфадэазін	Toxoplasma
трыметапрым + сульфаметаксазол	Cyclospora, Isospora, Pneumocystis

 

Лекі з удзелам акісляльна-аднаўленчых механізмаў

 

Лічыцца, што некаторыя антіпаратазыйные прэпараты дзейнічаюць праз акісляльны стрэс (табліца). Метабалічныя працэсы прыводзяць да адукацыі прамежкава актыўных формаў кіслароду (ROI), якія могуць пашкодзіць клеткавыя кампаненты, такія як ліпіды, бялкі і нуклеінавыя кіслоты (гл. Агляд па акісляльнаму стрэсу). Высокая метабалічная актыўнасць большасці найпростых патагенаў прывядзе да выпрацоўкі яшчэ больш высокіх узроўняў ROI. Гэта ілюструецца малярыйным паразітам, які выклікае ROI з прычыны пераварвання гемаглабіну і вызвалення вольнага гема. [Глядзі. Больш падрабязнае апісанне гем і ROI.] Усе клеткі маюць механізмы, з дапамогай якіх можна дэтаксіфіцыраваць ROI (напрыклад, акісляльна-аднаўленчы метабалізм). Прэпараты, якія спецыфічна павышаюць ўзровень акісляльнага стрэсу ў паразіта, могуць душыць гэтыя механізмы абароны ROI і прыводзіць да смерці паразіта. Ўзроўні акісляльнага стрэсу могуць быць павышаны з дапамогай лекаў, якія з'яўляюцца прамымі акісляльнікамі, а таксама з дапамогай лекаў, якія ўдзельнічаюць у акісляльна-аднаўленчым цыкле, часам вызваныя бескарысным акісляльна-аднаўленчым цыклам.

 

Магчымыя акісляльна-аднаўленчыя агенты
Лекі	Патагены
прымахін, вытворныя артэмізініна	Plasmodium
мэтранідазол, тінідазол	Giardia, Entamoeba, Trichomonas
бензідізол, ніфуртымакс	Trypanosoma cruzi

 

Многія з лекаў, якія ўдзельнічаюць у акісляльна-аднаўленчых рэакцыях, павінны быць актываваныя, перш чым яны будуць эфектыўныя супраць сваіх мэтаў. Напрыклад, мэтранідазол і іншыя нітраімідазолы з'яўляюцца лекавымі прэпаратамі шырокага спектру дзеяння, якія дзівяць шырокі спектр анеробных і найпростых бактэрый. Гэтыя прэпараты актывуюцца шляхам аднаўлення нітрагруппы да аніёна-радыкала. Радыкальныя аніёны валодаюць высокай рэакцыйнай здольнасцю і ўтвараюць злучэння з белкамі і ДНК, што прыводзіць да страты функцыі. У прыватнасці, рэакцыі з ДНК прыводзяць да разрыву ланцугу і інгібіравання рэплікацыі і прыводзяць да гібелі клетак. Аднаўленне нітраімідазолаў патрабуе моцных аднаўленчых умоў, і анаэробныя арганізмы маюць большы аднаўленчы патэнцыял, чым аэробныя арганізмы. Гэта тлумачыць селектыўнасць гэтых злучэнняў для анаэробных арганізмаў. Іншымі словамі, прэпараты пераважна актывуюцца патагенамі.

 

У выпадку метранідазолу адноўлены ферадаксін, з'яўляецца асноўным донарам электронаў, адказным за яго аднаўленне (малюнак). Існуе добрая карэляцыя паміж наяўнасцю піруват-феррадаксин-аксідарэдуктазы (PFOR) і адчувальнасцю да метранідазола. Ва ўсіх трох найпростых, здзіўленых метранідазолаў (табліца), адсутнічаюць мітахондрыі, і PFOR аналагічны такому ў шматлікіх анаэробных бактэрый. Аэробныя арганізмы з мітахондрыямі выкарыстоўваюць піруватдэгідрагеназу замест PFOR для вытворчасці ацэтыл-каферменту А.

Дзеянні нітраімідазола. Нітроімідазолы (R-NO2) актывуюцца паразітам шляхам аднаўлення да аніёна-радыкала. Гэты высокарэактыўны аніён радыкал пашкодзіць ДНК і бялкі, што прыведзе да смерці паразіта. Метранідазол, па-відаць, спецыфічна аднаўляецца ферэдаксином у Giaridia, Entamoeba і Trichomonas. Аэробныя арганізмы будуць выкарыстоўваць іншых донараў электронаў для аднаўлення нитроимидазолов, і таксама будзе магчымасць усталяваць бескарысныя цыклы, якія вядуць да генерацыі ROI, у якой кісларод з'яўляецца канчатковым акцэптарам электронаў. Звычайна NAD аксідарэдуктазы ажыццяўляюць акісляльна-аднаўленчы цыкл з вадой, якая з'яўляецца канчатковым прадуктам.

 

Нітраімідазолы (напрыклад, бензідізол) і роднасныя злучэнні нітрафурана (напрыклад, ніфуртымакс) таксама эфектыўныя супраць Trypanosoma cruzi. Донары электронаў, адказныя за першапачатковае скарачэнне гэтых лекаў, не вядомыя, і аснова спецыфічнасці для паразіта не ясная. Абодва гэтыя прэпарата некалькі таксічныя і не маюць добрых тэрапеўтычных паказчыкаў. Лічыцца, што механізм дзеяння ніфуртымакса ўключае бескарысны акісляльна-аднаўленчы цыкл пасля яго аднаўлення, у той час як мяркуецца, што бензідизол інгібіруе спецыфічныя редуктазы і тым самым зніжае здольнасць паразіта выдаляць ROI.

 

Акісляльных стрэс і дэфіцыт G6PD   Вядома, што некаторыя генетычныя захворванні чалавека забяспечваюць некаторую абарону ад малярыі (гл. Прыроджаная рэзістэнтнасць). Індывіды з дэфіцытам глюкоза-6-фосфатдегідрогеназы (G6PD) будуць мець больш нізкія ўзроўні зніжанага NADPH ў сваіх эрытрацытах, што неабходна для падтрымання адноўленага глутатиона. Больш нізкія ўзроўні адноўленага глутатиона прывядуць да падвышанай адчувальнасці да акісляльна стрэсу, паколькі глутатионпероксидаза ўдзельнічае ў детоксікаціі ROI. Павелічэнне узроўняў ROI з-за метабалізму паразіта ў спалучэнні са зніжэннем здольнасці эрытрацытаў з дэфіцытам G6PD выдаляць ROI прыводзіць да заўчаснага лізіс інфікаванага эрытрацыту і, такім чынам, забяспечвае некаторую абарону ад малярыі. Паразіт не толькі павінен абараняць сябе ад ROI, але таксама павінен гарантаваць, што эрытрацыт гаспадара не пашкоджаны да таго, як паразіт завершыць эрітроцітарным шизогонию. Фактычна, было выказана здагадка, што паразіт можа забяспечваць эрытрацыт гаспадара глутатионом для павелічэння яго аднаўленчай здольнасці. У некаторай ступені звязанае лячэнне примахином проціпаказана пацыентам з дэфіцытам G6PD, паколькі яно можа выклікаць гемалітычная анемію. Верагодна, гэта звязана са здольнасцю примахина генераваць ROI і зніжаных патэнцыялам зніжэння эрытрацытаў з дэфіцытам G6PD.

 

Ўстойлівасць да лекаў

 

З'яўленне лекавай устойлівасці моцна абмяжоўвае арсенал даступных лекаў супраць найпростых патагенаў. Паразіты распрацавалі мноства спосабаў пераадолення таксічнасці лекаў (Box). Даволі часта лекавая ўстойлівасць ўключае мутацыі ў лекавай мішэні, так што лекавы сродак таксама не звязвае і не інгібіруе мішэнь. Лекавая ўстойлівасць можа хутка развіцца ў сітуацыях, калі адзіная кропкавая мутацыя можа даць ўстойлівасць. Іншы механізм лекавай устойлівасці ўключае экспрэсію больш высокіх узроўняў мішэні. Гэта можа быць дасягнута альбо за кошт павелічэння транскрыпцыі і трансляцыі або геннай ампліфікацыі. Гэта прыводзіць да неабходнасці больш высокіх узроўняў лекаў для дасягнення таго ж узроўня інгібіравання. Памяншэнне назапашвання лекавага сродку або яго метаболізацыя да нетаксічных прадуктаў прывядзе да таго, што меншы лекавы сродак дасягне мэты, а таксама можа спрыяць лекавай устойлівасці. Лекавая ўстойлівасць можа таксама ўключаць назапашванне мутацый ў адной і той жа або розных мішэнях, якія будуць мець адытыўны або сінэргетычны эфект. Паразіты з мутацыямі або генетычнымі палімарфізмамі, якія прыводзяць да зніжэння адчувальнасці да лекаў, будуць адбірацца пад ціскам лекаў.

 

Механізмы супраціву

мутацыі ў гене-мішэні павялічыць вытворчасць мэты паменшыць назапашванне лекаў (у тым ліку павялічэнне адтоку) інактывацыі лекаў

 

Бялкі і мутацыі, звязаныя з лекавай устойлівасцю
Бялок	Функцыя	Месцазнаходжанне	Лекі	Асноўныя мутацыі
DHPS	метабалізм фалат	цытаплазма	сульфадаксін, дапсон	A437G (K540E, A581G)
DHFR	метабалізм фалат	цытаплазма	пірыметамін, прагуанил	S108N (N51I, C59R, I164L)
CRT	транспарцёр	харчовая вакуоля	хлорахін	K76T
MDR1	транспарцёр	харчовая вакуоля	мефлахін, хінін (?)	павялічаная копія #, D86Y*
Cytochrome b	перанос электронаў	мітахондрыя	атавакван	Y268S/N/C
ATPase 6	транспарт кальцыя	эндаплазматычны рэтыкулум	артэмізініны	S769N
Бялкі: CRT = пераносчык рэзістэнтнасці да хлоркахіну; MDR1 = мультырэзістэнтнасть (гамалог Р-глікапратэіна); DHFR = дігідрафалат-рэдуктаза; DHPS = дігідраптэроту синтетаза;  ATPase6 = сарко / эндаплазматычны рэтыкулум, кальцыева-залежны артафаз. * Звязана з падвышанай адчувальнасцю да мефлахіна і дыгідраартэмізініну і зніжэннем адчувальнасці да хлорахина.

 

У некаторых выпадках спецыфічныя мутацыі былі звязаны з лекавай устойлівасцю (табліца). Ўстойлівасць да фансідару (SP) каралюе са спецыфічнымі мутацыямі ў ферментах, на якія накіраваны сульфадаксаін і пірыметамін (дігідраптэрот-сінтетаза і дыгідрафалатредуктаза, адпаведна). Ўстойлівасць да хлорахіну (больш падрабязна абмяркоўваецца ніжэй) карэлюе з мутацыямі ў транспарцёры, выяўленым на харчовай мембране вакуоляў (транспарцёр ўстойлівасці да хлорахіну, ЭПТ). Мяркуецца, што іншы пераносчык харчовай вакуолі, ген 1 ўстойлівасці да некалькіх лекаў (MDR1), гуляе дапаможную ролю ў ўстойлівасці. Аснова ўстойлівасці да мефлахіну і хініну не ясная, але таксама быў задзейнічаны ген mdr1.

 

Хлорахін. Ўстойлівасць да хлорахіну звязаная з памяншэннем колькасці хлорахіна, які назапашваецца ў харчовай вакуолі, месцы дзеяння хлорахіна (гл. вышэй). Механізм для гэтага паменшанага назапашвання з'яўляецца спрэчным. Некаторыя даследаванні паказалі, што памяншэнне назапашвання лекаў звязана з павелічэннем адтоку лекаў. Прымаючы пад увагу, што іншыя даследаванні мяркуюць, што паменшаныя ўзроўні назапашвання хлорахіна больш важныя. Назіранне аб тым, што верапаміл і роднасныя лекі могуць звярнуць назад фенатып, ўстойлівы да хлорахіну, прывяло да здагадкі, што АТФ-залежны транспарцёр гуляе ролю ў адтоку лекаў і ўстойлівасці да хлорахіну, падобна множнай лекавай устойлівасці (MDR) пры раку. MDR-падобны транспарцёр, пазначаны PfMDR1, быў ідэнтыфікаваны на мембране харчовай вакуолі. Тым не менш, не было прадэманстравана ніякай пэўнай карэляцыі паміж PfMDR1 і ўстойлівасцю да хлорахіну. Дапаможная роля PfMDR1 ў ўстойлівасці да хлорахіну не можа быць выключаная.

 

Генетычныя крыжаваныя і картаграфічныя даследаванні паміж клором, устойлівым да хлорохину, і клонам, адчувальным да хлорохину, дазволілі ідэнтыфікаваць вобласць памерам 36 т.п.н. на храмасоме 7, звязаную з устойлівасцю да хлорохину. Адзін з 10 генаў у гэтай вобласці 36 kb кадуе бялок з 10 трансмембраннымі даменамі і нагадвае транспартны бялок, падобны на хларыдныя каналы. Ген быў пазначаны як pfcrt, і бялок лакалізаваны на мембране харчовай вакуолі. Некалькі мутацый ў гене pfcrt паказваюць карэляцыю з фенатыпу ўстойлівасці да хлорахіну і адну мутацыю, замена трэаніну (T) на лізін (K) у астатку 76 (K76T) паказвае ідэальную карэляцыю з устойлівасцю да хлорахіну. Меркавана гэтыя мутацыі ўплываюць на назапашванне хлорахіна у харчовай вакуолі, але дакладны механізм ўстойлівасці да хлорахіну не вядомы. Акрамя таго, назіранне таго, што ўстойлівасць да хлорохину ўзнікала адносна мала раз, а затым распаўсюджвалася, прывяло да здагадкі, што ў развіцці ўстойлівасці ўдзельнічаюць некалькі генаў (гл. больш падрабязнае абмеркаванне).

 

Дадатковае Чытанне

 

• Фолі М. і Цілі Л. (1998). Хіналінавыя супрацьмалярыйныя прэпараты. Механізмы дзеяння і супраціву і перспектывы новых агентаў. Фармакалогія і тэрапія 79:55

• Хайдэ (2007 г.) лекава-ўстойлівая малярыя - праніклівасць. FEBS Journal 274, 4688-4698.

• Аулетте М (2001) Біяхімічныя і малекулярныя механізмы лекавай устойлівасці ў паразітаў. Сцежак Мёд Iнт Здароўе 6: 874.

• Разенталь П.Дж. і Голдсміт Р.С. (2001) Антіпратазыйныя прэпараты. У базавай і клінічнай фармакалогіі, 8-е выданне. McGraw-Hill Companies Inc. (Электроннае выданне даступна праз Stat! Ref Books ў Медыцынскай бібліятэцы Тула)

• Самуэльсон Дж. (1999 г.) Чаму метронідазол актыўны як супраць бактэрый, так і супраць паразітаў. Процівомікробным агенты Chemother. 43: 1533.

• Wellems TE і Plowe CV (2001) Устойлівая да хлорахіну малярыя. J Inf Dis 184: 770.